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PLUS细胞学检测弥补现有宫颈癌细胞学检测的不足,其中40个以上的型别与生殖道感染有关

日期: 2020-03-20 20:05 浏览次数 : 134

中国宫颈癌2015年新发病例10.643万,死亡4.77万,尽管我国占世界宫颈癌的比例减少,但新发病例和死亡病例明显上升。多年来发达国家的经验表明,对适龄女性开展宫颈癌筛查,可以有效减少宫颈癌的发生。

日前,在中华医学会第十二次全国妇产科年会期间,中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会主席魏丽惠教授,中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员、中华医学会妇产科学分会副主任委员、浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授、北京大学第三医院耿力教授、山东大学齐鲁医院乔云波教授、广东省人民医院梅平教授与众多妇科肿瘤领域专家共同探讨了宫颈癌防治的最新指南、学术进展与临床应用。

宫颈癌是全球女性第三大、中国女性第二大最常见的癌症。根据全国肿瘤登记中心发布的《2013中国肿瘤登记年报》显示,我国宫颈癌发病率逐年增高,且呈年轻化趋势,每年约有15万新发宫颈癌病例,约占全球患者总数的1/3,近8万妇女因此死亡。

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HPV检测用于筛查获认可

谢幸教授表示:宫颈癌是危害中国妇女健康的重大疾病之一,其死亡率逐年上升,且有年轻化的趋势。筛查是宫颈癌防治的关键手段。但由于我国人口众多、各地区医疗发展水平尚不均衡,较难实施统一完善的宫颈癌筛查诊疗计划,漏诊、误诊、过度诊治和随访不足等现象仍较为普遍。理想的筛查方法必须满足疾病进展各个阶段的临床需求,找到临床获益最大化和筛查相关损害最小化的平衡点。

值此第二届中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会暨第十三届全国子宫颈癌前病变及子宫颈癌热点研讨会召开之际,全球体外诊断领导者罗氏诊断今天宣布:CINtec PLUS细胞学检测正式在中国上市,结合cobas高危型HPV基因检测,为宫颈癌早期诊断、危险分层与治疗提供完整的解决方案。

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发达国家经验表明,应用细胞学技术开展大规模的人群筛查,宫颈癌的发病率和死亡率显著下降。但是,由于细胞学的灵敏度低和重复性差,假阴性率高,经过多年的细胞学初筛,并未能使筛查出宫颈高级别病变减少。文献表明,在有组织应用细胞学进行宫颈癌筛查后,发现患子宫颈癌的妇女中有20%~55%既往接受过6次以内的筛查,其结果为阴性。因此需要寻找更为准确的筛查方法补充细胞学筛查方法。

高危型HPV基因检测用于一线初筛,发现风险更高的人群

北京大学第三医院妇科主任郭红燕教授表示:“宫颈癌是目前唯一病因明确、可以早期预防和治疗、可以彻底根除的恶性肿瘤。早诊早治是抵御宫颈癌最为有效的方法,通过临床检测及早发现癌前病变,对宫颈癌的防治发挥着至关重要的作用。罗氏诊断CINtec PLUS细胞学检测弥补现有宫颈癌细胞学检测的不足,提高宫颈癌前病变的检出率,减少和避免不必要的阴道镜检查,帮助医生对高危型HPV感染人群进行危险分层管理,更准确地发现潜在的高级别病变患者,从而实现早期干预,最大化提高宫颈癌前病变的治愈率。”

一、人乳头瘤病毒感染概述

上个世纪末,随着德国豪森教授发现人乳头瘤病毒感染是宫颈癌发病的主要因素,HPV检测在宫颈癌筛查中的应用引起了关注。80%有性生活的女性一生会感染HPV,但绝大多数在1~2年内经自身免疫可清除病毒,只有高危型HPV持续感染者,有可能在未来发生宫颈癌。最开始人们将HPV检测用于细胞学检查结果异常中不典型鳞状上皮细胞分流。

宫颈癌筛查旨在通过早期发现、诊断和治疗癌前病变和早期宫颈癌,降低宫颈癌的发病率和死亡率。近年来,在宫颈癌筛查策略中,高危型人乳头状瘤病毒检测愈来愈受到关注。

预防宫颈癌:先测一测有没有感染高危型HPV?

人乳头瘤病毒感染是常见的女性下生殖道感染,属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞,直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。目前发现,HPV病毒有100多个型别,其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性,2012年国际癌症研究机构(InternationalAgency for Research on Cancer,IARC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion, SIL)相关,后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。常见的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。下生殖道HPV感染比较常见,国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异,尚缺乏多中心大样本的研究。HPV感染后,机体产生的免疫机制可清除HPV,故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状;约90%的HPV感染在2年内消退。其消退时间主要由HPV型别决定,低危型HPV需要5~6个月,高危型HPV需要8~24个月;只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

随着临床实践的积累,进一步表明对30岁及以上女性应用细胞学及HPV检测联合筛查,可以提高检出率,减少阴道镜的转诊率,并可以将筛查间隔延长为3年。近10年来欧洲及其他地区多项研究探讨以高危型HPV作为初筛的可行性,均证实HPV筛查较细胞学,甚至联合筛查较细胞学有更好的敏感性,对高级别病变检出率更多。

根据大量循证医学研究结果显示,相较传统的细胞学筛查方法,HPV基因检测能对浸润癌的预防提供更多保护,具有客观、快速、敏感性高、可重复性高等优点,有助于减少妇科和细胞学医师的工作量,提高我国尤其是资源贫乏地区的宫颈癌筛查水平。耿力教授指出,需要注意的是,根据目前世界各国应用HPV疫苗的现状及大量临床研究结果,以及WHO关于HPV疫苗的立场文件,HPV疫苗的上市并不意味着未来就不需要宫颈癌筛查,今后几十年内仍将主要靠筛查来预防宫颈癌。因此,建立适合我国国情的宫颈癌筛查指南和管理规范是宫颈癌防治临床工作的迫切需要。

研究发现,全球99%以上的宫颈癌病例都是由人乳头状瘤病毒引起。在已知的100余种HPV类型中,大部分被视为“低风险”,与宫颈癌并无关联,但有14种被列为“高风险”,导致几乎所有的宫颈癌。其中,以HPV16和HPV18两种病毒株风险最高,可导致约70%的宫颈癌病例。美国最大型的宫颈癌普查ATHENA研究证实,相比没有感染HPV的女性,携带HPV16、HPV18这两种病毒株的女性发展为宫颈癌前病变的可能性高出35倍,即使她们的巴氏细胞学检查结果正常。

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在应用HPV初筛时,需要注意的是少数宫颈癌没有检测到HPV阳性,资料表明在宫颈癌中19.4%HPV阴性。我国在宫颈腺癌中只有75%HPV阳性。

一项对2004-2006年全国的1,244例宫颈癌组织标本的研究发现,不同地区的宫颈癌都以感染HPV16和18两种基因型为主,感染率占到80%以上。感染HPV16/18的女性,近期和远期进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它型别HPV阳性,因此在HPV初筛和联合细胞学双筛的策略中,HPV16/18分型是分流转诊阴道镜的重要依据,帮助发现宫颈癌风险更高的人群,同时减少不必要的阴道镜转诊,大大节约医疗资源,减少患者不必要的心理负担与恐慌。

郭红燕教授指出:“HPV感染相当常见,HPV经性接触传播,女性即使只有一位性伴侣,或即使多年没有性生活,也有可能被感染。高达75%的女性在其一生中可能感染HPV,大多数是一过性感染,会被人体自身免疫系统清除。宫颈癌筛查的目的是要发现更多的高级别癌前病变,而非检测单纯的HPV病毒感染。只有持续感染高风险HPV病毒,才有可能发展为高级别癌前病变,进而发展为宫颈癌,需要及时干预,采取治疗措施。因此,定期高危型HPV基因检测,尤其是HPV16和HPV18分型检测,能更加客观地评估受检女性是否存在进展为癌前病变的高风险。”

二、HPV检测方法

中国宫颈癌筛查仍面临挑战

2015年初,妇科肿瘤协会和美国阴道镜和宫颈病理协会联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测作为初筛方法用于宫颈癌筛查:过渡期临床指导》:推荐hrHPV初筛起始年龄为25岁,若初筛阴性,再次筛查间隔为3年;HPV16/18型阳性者,有高度的病变风险,应立即转阴道镜;而HPV16和18型之外的其它12种高危HPV阳性者,应结合细胞学进一步分流。美国食品药品监督管理局批准的可以应用于一线宫颈癌初筛的检测只有罗氏诊断cobas?高危型HPV基因检测,其采用荣获诺贝尔奖的实时聚合酶链反应、扩增和检测技术,是目前仅有的获得FDA、欧洲统一认证、中国国家食品药品监督管理局批准在检测HPV14种高危型的同时进行HPV16/18分型的HPV基因检测方法。

CINtec PLUS基因检测是基于病因学的分子水平检测方法,直接检测宫颈癌的致病基因,能同时检测HPV16、HPV18及其他12种高风险HPV病类型。

目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测,该类检测方法很多,主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前,也有HPV不分型基础上的部分分型检测,主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68,其中16、18型为分型检测,而其他为不分型检测。分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别,可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染,而不能鉴定具体的型别,临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查,不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测,但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现,其临床意义有待进一步研究。

在20世纪50年代我国就将细胞学作为宫颈癌初筛方法,但由于缺乏细胞学医师,缺乏细胞学培训,缺乏国家质量控制和质量保证,影响了筛查的质量。

2015年11月我国国家药监局就HPV作为筛查方法制定了人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则,进一步规范我国应用于宫颈癌筛查中的HPV检测方法,能用于宫颈癌筛查的HPV方法需要以宫颈癌前病变为终点目标的大样本临床试验验证。

高危型HPV基因检测阳性该怎么办?

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当前,我国越来越多的地区采用HPV检测作为初筛的方法。但采用HPV初筛最大的问题在于我国HPV检测的100余种试剂均缺乏来自我国人群的临床数据。国家食品药品监督管理局已明确要求,期待尽快得出HPV检测在我国人群检测的意义。

细胞学双染检测优化患者分流管理

研究证实,如能及早发现癌前病变并进行阻断性治疗,宫颈癌治愈率可高达98%;但是,一旦发展为癌症并扩散至其他器官,只有20%的女性存活期能够超过5年。郭红燕教授强调:“从癌前病变发展为宫颈癌,一般需要10年的时间,通过早期干预,就能有效降低宫颈癌的发生率。然而,由于宫颈癌早期和癌前病变阶段并没有明显的临床表现,容易被绝大多数女性忽略,广大女性应提高宫颈癌预防意识,定期进行妇科检查,做到早诊早治。同时,临床上也亟需更高效的检测手段,帮助医生准确识别真正需要进行治疗的宫颈癌前病变人群。”

三、HPV检测的临床应用

根据我国国情,中华预防医学会2017年公布了宫颈癌综合防控指南,提出了中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识,根据我国现状,目前采取多元化的筛查方案。

乔云波教授强调:HPV基因检测特异性较低会造成较高的阴道镜转诊,所以,必须对HPV阳性患者先进行细胞学分流,以免引起患者过度心理负担及不必要的侵入性检查。细胞学检测在宫颈癌筛查中发挥了重要作用,但仍存在敏感性低、假阴性风险等诸多局限性,无法满足临床需求。p16/Ki-67为区分潜在高级别病变提供了客观的检测指标,是唯一可以确认细胞发生转化性感染的生物标志物。该检测独立于形态学,结果客观,能够显著提高细胞学诊断的准确性。对于特殊人群,如25岁以下的年轻女性、孕期、绝经期和术后复查患者的细胞学检查,有很好的辅助作用。

根据2015年美国妇科肿瘤协会和美国阴道镜和宫颈病理协会联合发布的《高危型人乳头状瘤病毒检测作为初筛方法用于宫颈癌筛查:过渡期临床指导》:推荐hrHPV初筛起始年龄为25岁,若初筛阴性,再次筛查间隔为3年;HPV16/18型阳性者,有高度的病变风险,应立即转阴道镜;而HPV16和18型之外的其它12种高危HPV阳性者,应结合细胞学进一步分流。

3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查

宫颈癌防治得到全球的高度重视。2018年世界卫生组织提出全球消除宫颈癌危害,明确提出将消除宫颈癌作为全球一项公共卫生问题。而我国作为人口大国,当前的宫颈癌筛查覆盖率仍然不高。伴随我国进入宫颈癌疫苗时代,在宫颈癌的防治上,推进HPV疫苗接种的同时,积极探索适宜中国国情的筛查方法,提高筛查覆盖率,大力加强对相关医务人员的培训,是迫在眉睫的问题。

p16是在人染色体9p21中发现的第一个直接参与细胞周期调控的抑癌基因,对于正常细胞的HPV一过性感染,免疫组化检测不能检测到p16表达;而当形成HPV转化性感染时,抑癌基因失活,导致致癌基因E6和E7过表达,细胞无限制增殖,从而引起p16过度表达。而Ki-67则指示细胞增殖,在生理机能正常的细胞中,p16和Ki-67的表达相互拮抗,不会同时表达。当细胞中同时检测出p16和Ki-67阳性时,强烈提示患者处于高级别宫颈癌前病变。

CINtec PLUS细胞学检测能够检测出HPV持续感染后过度表达的两种生物标志物p16和Ki-67。通常,若HPV感染不清除,则会变成永久性,将产生病毒致癌蛋白,导致细胞调控失控,若未经治疗,则进展为癌症。短时间的HPV感染不会影响细胞周期的调控,而持续性HPV感染的细胞的异常增生,导致p16过度表达。通常生理机能正常的细胞,p16和Ki-67的表达会相互拮抗,不会同时出现。在同一细胞中同时检测p16和Ki-67可作为细胞周期失调的标志物。当p16/Ki-67检测阳性时,强烈提示患者处于高级别宫颈癌前病变,为区分潜在高级别病变提供了客观的检测指标。CINtec PLUS细胞学检测可以帮助医生而客观地判断哪些人群需要做进一步的阴道镜检查,显著降低了阴道镜转诊率,减少患者不必要的检查与治疗。

目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一,常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查,细胞学筛查以及HPV单独筛查。

女性盆底病10年的就诊后滞待缩短

2015版Besthesda指南推荐免疫细胞化学辅助细胞学诊断。指南指出,p16/ki-67双染与细胞学检测的特异性相当,且具有更高的灵敏性。

北京大学人民医院病理科沈丹华教授指出:“中国细胞病理医生极为缺乏,宫颈细胞学筛查工作极为繁重,每天他们都要看上几十张甚至上百张细胞涂片,每张涂片中有成百上千个细胞,细胞病理医生要从中找出异常细胞,工作难度及强度都很高,采用CINtecPLUS可以对样本细胞进行染色,如果细胞染色变为褐色,表明p16阳性,如果变为红色,表明Ki-67阳性。如果同一个细胞的染色既出现红色也出现褐色,表明患者脱落宫颈细胞中存在异常的细胞,且可能为持续性高危型HPV感染所导致的异常细胞,判定为CINtec PLUS阳性细胞,这样的检测结果可以让细胞病理医生通过鲜明的颜色从众多的细胞中识别出异常细胞,减轻了细胞病理医生的工作强度,降低了漏诊率,并且CINtecPLUS还可以作为高危型HPV阳性患者的分流方法之一,提示这样的患者应行阴道镜检查。”

3.1.1 HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查

国外资料显示,绝经后盆底功能障碍性疾病发病率约50%,就诊后滞约10年,已成为严重影响妇女生活质量的社会健康问题。我国在该领域研究起步晚,针对盆底康复治疗的相关基础研究薄弱,临床诊治手段远远落后于发达国家,因此探索并建立适合中国人特点的治疗康复方法,从源头上降低盆底疾病的发生率,才能提高我国盆底疾病防治水平。

CINtecPLUSp16/Ki-67免疫细胞化学双染检测能够同时检测出HPV持续感染后过度表达的p16和Ki-67,能更准确地发现潜在的高级别病变患者,提高宫颈癌前病变检出率,帮助对HPV检测筛选出的高危人群进行进一步精准的分流管理,不仅减轻了病理医生的工作强度,降低患者漏诊率,同时也显著降低了阴道镜的转诊率,减少了不必要的过度诊断。

“通过推出全自动CINtec PLUS细胞学检测,我们为中国女性提供业内最全面的宫颈癌检测产品线,从而实现我们帮助女性预防宫颈癌的承诺,”罗氏诊断中国总经理黄柏兴教授说道,“CINtecPLUS细胞学检测有助于减少过度诊断,提高宫颈癌前病变的检出率,从而实现早期干预。”

联合筛查的起始年龄为30岁,终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性,如过去20年没有宫颈上皮内瘤变2及以上病史,同时已充分接受筛查且结果阴性,则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。

北京协和医院盆底疾病课题组在郎景和院士等带领下,在国家十二五科技支撑项目、国家自然科学基金重点和面上等十余项基金支持下,成立了中华预防医学会女性盆底疾病防治学组,建立中国特色的三级网络管理模式及盆底疾病的筛查治疗模式,制定适合中国女性的预防及干预措施。在该领域初步形成了预防为主的防治模式。

前瞻性PALMS研究和宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究的充分数据显示,相比传统细胞学,CINtec?PLUS检测可以实现使用最少检测数、检出最多CIN2+病变,可用于ASC-US的分流检测、LSIL的分流检测、高危型HPV阳性的分流检测。

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联合筛查结果均阴性:则每5年联合筛查1次。

人群对疾病认知须提升

新型组织学检测提高诊断准确性、锁定癌变

HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞:直接行阴道镜检查。HPV阳性且细胞学阴性:则12个月时重新联合筛查,或者进行HPV16和18的分型检测,若HPV16或18阳性,应行阴道镜检查,若HPV16和18阴性,则12个月时联合筛查。